De clase acomodada, era hijo del senador y hacendado Anastasio Somoza Reyes y Julia García, se inició como empresario, ámbito en el que obtuvo poco éxito, para luego pasar a involucrarse en la política, tras la intervención de Estados Unidos en Nicaragua, a causa de las políticas de José Santos Zelaya, que eran desventajosas para dicho país, pasando Anastasio Somoza a formar parte de la rebelión, logrando ganarse la confianza de los principales dirigentes estadounidenses en Nicaragua, ascendiendo rápidamente en la Guardia Nacional y luego apoyando la campaña presidencial de Juan Bautista Sacasa, quien se vio presionado por el embajador estadounidense Matthew E. Hanna, para nombrar a Somoza, Director de la Guardia Nacional
Somoza pasó a ocupar la presidencia de Nicaragua con el pleno apoyo de Estados Unidos, consolidando cada vez más su poder, mediante la persecución política y la represión, consiguiendo mantenerse al frente de Nicaragua durante casi dos décadas, al mismo tiempo que fue capaz de amasar una vasta fortuna que lo transformó a él y a su familia en una de las más acaudaladas de toda Latinoamérica, siendo Somoza catalogado, poco antes de morir, como el quinto hombre más Rico del Mundo
Esa noche, cerca de las 11:20 pm, después que Somoza bailó "Caballo Negro" de Pérez Prado y estando sentado junto a una mesa a la par de su esposa Salvadora fue alcanzado por 4 de las 5 balas de un revólver Smith and Wesson, calibre38, disparadas por el joven poeta opositor Rigoberto López Pérez, miembro del PLI. Cuando resultó herido exclamó: "¡Bruto, animal! ¡Ay, Dios mío!",
Somoza falleció asesinado en la ciudad de León, tras haber sido postulado para un nueva reelección, previa reforma constitucional, a manos del poetaRigoberto López Pérez, el 21 de septiembre de 1956, siendo internado en el Hospital de la Zona de Canal de Panamá, muriendo pocos días después. Su hijo Luis Somoza Debayle lo sucedió en el poder.